Отец писателя, профессор психологии, был репрессирован и умер в лагерях.

В 1956 г. Юрий Мамлеев окончил Московский лесотехнический институт, получил диплом инженера. С 1953 занимался индийской философией, теософией, эзотерическими и оккультными учениями. С 1957 г. по 1974 г. преподавал математику в техникумах и вечерних школах. С начала 60-х годов произведения Юрия Мамлеева (рассказы, романы) ходили в самиздате.

В 1974 г. эмигрировал в США. Преподавал и работал в Корнелльском университете (Итака, США), читал лекции в других университетах США. После первой публикации на английском языке («Небо над адом», New York: Taplinger, 1980) был принят в американский ПЕН-клуб (является также членом французского ПЕН-клуба). В 1983 г. переехал в Париж, работал в Парижском институте восточных культур и языков и в Медонском центре изучения русского языка и литературы. Статьи и рассказы публиковались в европейских газетах и журналах, книги изданы на основных европейских языках. В 1994 вернулся в Россию, живет в Москве.

В России с 1991 г. по 2005 г. изданы 17 книг (романы и сборники рассказов), пьесы ставятся в театрах России и (на немецком языке) Австрии (первая постановка – в 1977 г. на фестивале в Граце). Регулярно выступает в российской прессе (бумажной и электронной) как публицист.

Лауреат Пушкинской премии Фонда Альфреда Тёпфера (Германия, 2000).

Основатель и президент Клуба метафизического реализма, куда входят молодые литераторы, поддерживающие принципы эстетики Юрия Мамлеева (которую сам писатель называет метафизическим реализмом)